| პროექტის დასახელება: | პოლიფენოლური და მაკროციკლური რეცეპტორები გაუმჯობესებული ფარმაკოკინეტიკური თვისებებით წამლის მიწოდების სისტემისთვის |
| მოკლე აღწერა: | პროექტი ორიენტირებულია ბიოაქტიური ნაერთების მომზადებაზე ალცჰეიმერის დაავადებისთვის. ადრე სინთეზირებული ნაერთები შეიცვლება ლიპინსკის წამლის მსგავსი მოთხოვნების მისაღწევად. ამ მიზნით ADME პროგრამული უზრუნველყოფა გამოყენებული იქნება სინთეზამდე წამლის მსგავსი სტრუქტურების მოსაწყობად, რასაც მოჰყვება მათი ტესტირება ტოქსიკოლოგიაზე, S100A9-ის ჰომო-აგრეგაციის ეფექტურობაზე, ამილოიდის ბეტა და ჰეტერო-აგრეგაციაზე. გამოკვლეული იქნება, თუ ლიგანდები აჩვენებენ ლითონის იონ-Aβ ბმების დარღვევის და ამილოიდური აგრეგატებიდან მეტალის ჭარბი იონების მოცილების უნარს (შელაციური მიდგომა). ამ მიდგომაში გამოყენებული იქნება მოდიფიცირებული მაკროციკლური N-დონორი ციკლი და L-Dopa მცირე პეპტიდური წარმოებულები და მათი ურთიერთქმედება ლითონის იონებთან ცალკე, პროტეინებთან (S100A9) და ლითონის იონ-A?/S100A9 აგრეგატებთან. ლითონის იონებისადმი მიდრეკილების შესწავლა და კომპლექსების კოორდინაციის გარემოს დეტალური სურათი სხვადასხვა pH-ზე შედგენილი იქნება NMR და სპექტროსკოპიული ტექნიკის გამოყენებით. შეფასდება შემოთავაზებული ნაერთების დაშლის ეფექტი Aβ დეპოზიტებზე, იმის მიხედვით, შეიძლება თუ არა მათი გამოყენება უხსნადი Aß საბადოების ხსნად ფორმაში გადასაყვანად. ჩვენ ასევე განვიხილავთ, შეიძლება თუ არა ეს ნაერთები ჩაერთონ რედოქს რეაქციებში და შეასრულონ რადიკალური დამღუპველი როლი. ასევე განიხილება კითხვა, შეუძლიათ თუ არა ამ მეტალის ქელატორებს და დაშლილ ნაერთებს გადაარჩინოს ამილოიდური ციტოტოქსიკურობა უჯრედულ კულტურაში, რაც გავლენას ახდენს ტვინის ქსოვილებში ამილოიდური ნეიროტოქსიკურობის შემცირებაზე. სპექტროსკოპიული ტექნიკა, როგორიცაა ფლუორესცენცია, FTIR, UV-Vis და წრიული დიქროიზმი, ისევე როგორც NMR, გამოყენებული იქნება მოლეკულური და სტრუქტურული მახასიათებლების, ლიგანდის აფინურობის, რთული სტაბილურობისა და კონფორმაციული ცვლილებების შესასწავლად. ეს მეთოდები გამოყენებული იქნება უნიკალურ მაღალტექნოლოგიურ მიკროსკოპის პლატფორმასთან ერთად, მათ შორის ატომური ძალის მიკროსკოპია (AFM) შებრუნებული ფლუორესცენციით და ოპტიკური მიკროსკოპით, ასევე კონფოკალური მიკროსკოპით ამილოიდის ფორმირებისა და დაშლის მონიტორინგისთვის. |
| ხელმძღვანელი: | არაბული ლილი |
| მონაწილეები: | სალაჰშოურ პეიმან |
| საკითხის აქტუალობა: | პროექტი ფოკუსირებული იქნება ლიგანდების შესწავლაზე, რომლებიც არღვევენ ლითონის იონ-Aβ ობლიგაციებს და ჭარბი მეტალის იონების ამოღებას ამილოიდური აგრეგატებიდან (ქელაციური მიდგომა). ამ მიდგომაში გამოყენებული იქნება მოდიფიცირებული მაკროციკლური N-დონორი ციკლი და L-Dopa მცირე პეპტიდური წარმოებულები და მათი ურთიერთქმედება ლითონის იონებთან ცალკე, ცილებთან (S100A9) და ლითონის იონ-A/S100A9 აგრეგატებთან. შესწავლილ ნაერთებს მიეკუთვნება ციკლენ-დიპეპტიდი, დოპა-დიპეპტიდი, ციკლენ-დოპა და დიპეტიდ-ხიდი DOPA მოლეკულები (დიპეპტიდი: HisHis, AsdpHis, GluHis). ჩვენი სტრატეგია მოიცავს ორ საფეხურს: 1) ციკლენ- და L-Dopa-ზე დაფუძნებული მცირე ჯვარედინი დაკავშირებული მოლეკულების ურთიერთქმედების ანალიზს, რომლებიც ატარებენ ბიოლოგიურად შესაბამის ნაწილებს ცალკე ლითონის იონებთან (Fe3+, Zn2+, Cu2+) და Aβ/S100A9 პეპტიდებთან. მათი მიდრეკილება ლითონის იონების მიმართ და დეტალური სურათი კომპლექსების კოორდინაციის გარემოზე სხვადასხვა pH-ზე დახატული იქნება NMR და სპექტროსკოპიული ტექნიკის გამოყენებით, როგორიცაა FTIR, CD და Uv-Vis. 2) შეფასდება შემოთავაზებული ნაერთების დაშლის ეფექტი Aβ დეპოზიტებზე იმის მიხედვით, შეიძლება თუ არა მათი გამოყენება უხსნადი Aß საბადოების ხსნად ფორმაში გადასაყვანად. ჩვენ ასევე განვიხილავთ, შეიძლება თუ არა ეს ნაერთები ჩაერთონ რედოქს რეაქციებში და შეასრულონ რადიკალური დამღუპველი როლი. ასევე განიხილება კითხვა, შეუძლიათ თუ არა ამ მეტალის ქელატორებს და დაშლილ ნაერთებს გადაარჩინოს ამილოიდური ციტოტოქსიკურობა უჯრედულ კულტურაში, რაც გავლენას ახდენს ტვინის ქსოვილებში ამილოიდური ნეიროტოქსიკურობის შემცირებაზე. სპექტროსკოპიული ტექნიკა, როგორიცაა ფლუორესცენცია, FTIR, UV-Vis და წრიული დიქროიზმი, ისევე როგორც NMR, გამოყენებული იქნება მოლეკულური და სტრუქტურული მახასიათებლების, ლიგანდის აფინურობის, რთული სტაბილურობისა და კონფორმაციული ცვლილებების შესასწავლად. ეს მეთოდები გამოყენებული იქნება უნიკალურ მაღალტექნოლოგიურ მიკროსკოპის პლატფორმასთან ერთად, მათ შორის ატომური ძალის მიკროსკოპია (AFM) შებრუნებული ფლუორესცენციით და ოპტიკური მიკროსკოპით, ასევე კონფოკალური მიკროსკოპით ამილოიდის ფორმირებისა და დაშლის მონიტორინგისთვის. ამილოიდური ეფექტი უჯრედულ კულტურებზე საინტერესო ნაერთებით დამუშავებისას ასევე შესწავლილი იქნება მიკროსკოპული და უჯრედული ბიოლოგიის ტექნიკით. |
| მოსალოდნელი სიახლე: | შემოთავაზებული პროექტი არის წინა სამუშაოების გაგრძელება, რომლებიც დაკავშირებულია ალცჰეიმერის დაავადებისთვის სამიზნე ბიოაქტიური ნაერთების მომზადებასთან. წინა გამოქვეყნებულ შედეგებში აღწერილი იყო მზის თეზისი, ტოქსიკოლოგია და ზემოქმედება ანთებითი პროტეინის S100A9 აგრეგაციაზე, რომელიც მონაწილეობს მრავალი დაავადების პროგრესირებაში. კომპიუტერული პლატფორმა ADME გამოიყენებოდა წამლის მსგავსი თვისებების შესასწავლად და ახალი სინთეზირებული ნაერთების მიწოდებისთვის. ხუთი შემოწმებული ნაერთებიდან ერთი ნაერთი სრულად იყო მორგებული ლიპინსკის წესებთან, რამაც საშუალება მისცა ნაერთების წამლის მსგავსი და ADME (შეწოვა, დიფუზია, მეტაბოლიზმი, ექსკრეცია) თვისებების პროგნოზირება. ახლახან გამოქვეყნებულმა შედეგებმა მოგვცა მოტივაცია, გაგვეუმჯობესებინა ნაერთების ფარმაკოკინეტიკური თვისებები, რომლებიც დაფუძნებულია ციკლენზე და L-dopa-ზე. ამრიგად, 9 ნაერთი შეიცვლება ლიპინსკის წამლის მსგავსი მოთხოვნების მისაღწევად. ამ მიზნით გამოყენებული იქნება ADME პროგრამული უზრუნველყოფა სინთეზამდე, ლიპინსკის მიხედვით წამლის მსგავსი სტრუქტურების მოსაწყობად. ამის შემდეგ მოხდება ახალი მოდიფიცირებული ციკლენ- და L-დოპას დაფუძნებული ნაერთების სინთეზირება, რასაც მოჰყვება მათი ტესტირება (ტოქსიკოლოგია, S100A9-ის ჰომო-აგრეგაციის ეფექტურობა, ამილოიდური ბეტა და ჰეტერო-აგრეგაცია. შემოთავაზებულ პროექტთან დაკავშირებულმა წინა გამოქვეყნებულმა შედეგებმა აჩვენა საინტერესო შედეგები, როგორც გავარკვიეთ პრეპარატის მსგავსი ნაერთების შესახებ, რომლებიც შეიცავს სტრუქტურაში მაკროციკლურ და პოლიფენოლურ ნაწილებს (ნახ. 2). ეს სინთეზირებული ნაერთი იქნება გამოცდილი და დეტალურად გაანალიზებული, როგორიცაა დაკვირვება ამილოდის ბეტა აგრეგაციაზე, როგორც მეტალის ქელატორი ნეიროდაავადებით დაავადებული ტვინიდან ლითონის დარღვევისთვის. ეს ნიშნავს, რომ მომზადდება და გაანალიზდება მეტალოკომლექსური ნაერთები in vitro და in vivo პირობებში. თუ მეტალის იონების მიმართ უფრო მაღალი მიდრეკილება იქნება, ვიდრე ცილები, კარგი იქნება, რომ მოლეკულა წამლის კანდიდატად შემოგთავაზოთ. სხვა ნაერთები შეიცვლება წამლის მსგავსი თვისებების მიხედვით და ჩატარდება მათი შემდეგი დეტალური ქიმიური და ბიოქიმიური ანალიზები. ამრიგად, გრძელვადიანი გეგმა და ამბიცია არის წამლის კანდიდატის ახალი მოლეკულების სინთეზი და მოძიება. სამიზნე ჯგუფებია შემოთავაზებულ სფეროსთან დაკავშირებული კვლევითი ჯგუფები და ცენტრები, ასევე ფარმაცევტული კომპანიები. |
| სავარაუდო გეგმა: | დოპა-ციკლენის, დოპა-დიპეპტიდის და ციკლენ-დიპეპტიდის წარმოებულების სინთეზი, რომლებიც შეიცავს სხვა აქტიურ აქტიურ ჯგუფებს რეაქციის პროდუქტების დახასიათება ანალიტიკური მეთოდებით ახალი ნაერთების გასუფთავება. Zn, Cu და Fe კომპლექსების სინთეზი და იდენტიფიკაცია; კრისტალური სტრუქტურების განსაზღვრა; პეპტიდებთან ბმა; სტრუქტურების განსაზღვრა და ბმისადმი სწრაფვა/ფორმები. ბიოლოგიური აქტივობისა და აგრეგაციის ეფექტების ტესტირება. |
| დონორი: | ევროკავშირი - erasmus + |
| გრანტი: | Horizon Europe |
| სკოლა/დეპარტამენტი: | მეცნიერებისა და ტექნოლოგიების სკოლა |
| დაწყება: | 1900-01-01 |
| დასრულება: | 1900-01-01 |
| მიზნობრიობა: | სამეცნიერო |
| სტატუსი: | წარდგენილი |
| შედეგი: | არ დაფინანსდა |
| პროექტის ღირებულება: | 400 000 Euro |
| პროექტის პირველადი ხარჯთაღრიცხვა: | |
| პროექტის საბოლოო ხარჯთაღრიცხვა: | |
| დონორისგან მიღებული თანხა: | |
| თანადამფინანსებელი: | |
| თანამშრომლობა/პარტნიორობა: | |
| პუბლიკაცია: |
